‘Het is moeilijk te aanvaarden dat ons onderzoek naar ALS zomaar is stopgezet’

Kankeronderzoeker Peter Carmeliet (62) trad toe tot de American Academy of Arts & Sciences, waartoe ook Einstein en Darwin behoren. Onlangs spelde de Vlaamse regering hem het ‘Ereteken van de Vlaamse Gemeenschap’ op. Big Pharma zette intussen zijn baanbrekend onderzoek naar de spierziekte ALS bij het grofvuil. “Dat is één van mijn grootste frustraties.”

Op maandag 11 juli, de Vlaamse feestdag, kreeg biomedisch wetenschapper Peter Carmeliet het ‘Ereteken van de Vlaamse Gemeenschap’ uitgereikt door Vlaams minister-president Jan Jambon (N-VA). Met die onderscheiding wil de Vlaamse regering ‘bijzonder verdienstelijke’ mensen eren die ‘door hun individuele uitzonderlijke talenten bijdragen aan het positieve imago van Vlaanderen’. Andere laureaten dit jaar waren paralympiër Michèle George, chef Seppe Nobels en zanger Will Tura.

Een maand eerder werd Peter Carmeliet in Boston gelauwerd als lid van de American Academy of Arts and Sciences (AAAS). In 2021 al nam die prestigieuze instelling hem op, maar door de coronapandemie was de huldiging uitgesteld. Sinds haar ontstaan in 1780 telt de AAAS 13.500 leden, waaronder Albert Einstein, Charles Darwin, Picasso en Martin Luther King. 22 Belgen haalden net als Peter Carmeliet de ledenlijst. “Ik was van mijn verkiezing danig onder de indruk”, bekent hij. “Ik zette mijn handtekening in het ledenboek en zag dat Al Gore me was voorgegaan. Dat was even slikken. Ik krijg regelmatig mails van ‘academies’ met allerlei voorstellen in ruil voor geld. Toen er een mail van de American Academy of Arts and Sciences in mijn postbus belandde, dacht ik eerst dat het alweer spam was. Voor alle zekerheid stuurde ik dat bericht door naar mijn vrouw. Zij reageerde: ‘Zeg Peter, weet je wel wat die AAAS is?’ Pas toen drong het tot me door.”

Professor Carmeliet leidt aan de KU Leuven onder de vleugels van het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB) het ‘Laboratory of Angiogenesis and Vascular Metabolism’. Samen met vijftig wetenschappers en studenten van over de hele wereld voert hij onderzoek naar angiogenese, of de vorming van bloedvaten. Hij staat mee aan de wieg van de ontwikkeling van geneesmiddelen die kanker vertragen.

Bij het interview schuiven Carmeliets naaste medewerkers Katie Van Geyte en Luc Schoonjans aan. Zo wil hij hen mee in de bloemen zetten. “Want zonder Luc zou er van een labo geen sprake zijn”, zegt hij. “Hij lost àlle problemen op. En zonder Katie was het lab al lang failliet”, voegt hij er lachend aan toe. “Ik doctoreerde bij Peter en bleef hangen”, vult Katie Van Geyte aan. “Ik help de onderzoekers bij beursaanvragen, zoek financieringsbronnen en dien projectaanvragen in. Ik neem zoveel mogelijk administratieve beslommeringen over zodat Peter zich volledig op de wetenschap kan concentreren.”

In 2017 interviewde ik Peter Carmeliet voor het eerst, als één van de door het weekblad Humo genomineerde 50 invloedrijkste Belgen ter wereld. Hij had het toen over zijn veelbelovende onderzoek naar de spierziekte ALS. Bij toeval ontdekte hij dat het eiwit VEGF, ‘Vasculaire Endotheliale GroeiFactor’, bescherming bood bij de aftakeling van zenuwen. Hij vertelde over de hartverscheurende mails die hij kreeg van ALS-patiënten van over de hele wereld. Hij moest ze allemaal teleurstellen. “Na onze studie duurt het nog minstens tien tot vijftien jaar voor er een medicament op de markt komt”, zei hij toen. “ALS-patiënten leven na de diagnose gemiddeld drie tot vijf jaar. Wie nu het verdict krijgt, weet dat een mogelijk medicijn niet meer voor hem zal zijn.”

Hoe staat het vandaag met uw onderzoek naar ALS?

Peter Carmeliet: “Dat groeide uit tot één van mijn grote frustraties. De positieve testresultaten waren redelijk veelbelovend. Van een klein biotechbedrijf verhuisde het vervolgens naar een grote farmaonderneming. Op een bepaald moment werden er problemen gemeld met de pomp die VEGF moest toedienen. Waarna ze besloten er de stekker uit te trekken. Als je als onderzoeker vervolgens niemand vindt die zo’n project wil overnemen, houdt het op. Veel collega’s uit onze onderzoeksgroep waren zeer blij dat ze aan een middel werkten dat misschien iets kon betekenen voor ALS-patiënten. Het is moeilijk te aanvaarden dat het zomaar is stopgezet.”

Katie van Geyte: “Er kwam vandaag nog een mail van iemand met ALS binnen. Hij had artikels over Peters onderzoek gevonden en vroeg hulp.”

Carmeliet: “Na ons onderzoek toonden veel studies onafhankelijk van elkaar aan dat het eiwit VEGF beschermend is voor zenuwcellen. Hét probleem bij ALS is dat de zenuwcellen progressief afsterven. Van zodra dat proces op gang komt, is het niet meer te keren. Een doodzieke zenuwcel kun je niet terug tot leven wekken. Wat wel kan, is het proces stoppen of vertragen. Wij stelden het positieve effect van VEGF als eersten vast, gevolgd door vele anderen.

“VEGF zou niet alleen bij ALS ingeschakeld kunnen worden, maar ook bij Parkinson, Alzheimer, multiple sclerose en andere neurodegeneratieve ziekten. Ik haalde werkelijk alles uit de kast om het onderzoek naar een goed bruikbaar middel te redden. Het grote probleem met klinische testen is dat ze handenvol geld kosten. Academische instellingen zoals het VIB kunnen zoiets gewoon niet betalen. Want het gaat over tientallen tot honderden miljoenen euro’s.”

De invloed van VEGF op ALS kwam u op het spoor tijdens uw onderzoek naar de werking van bloedvaten bij kanker. Vanwaar die link tussen bloedvaten en kankercellen?

Carmeliet: “Kanker is een snelgroeiend, kwaadaardig weefsel en heeft daarom veel zuurstof en suikers nodig. Bloedvaten voeren dat voedsel aan. Daarom stimuleert een kankergezwel de vorming van zoveel mogelijk bloedvaten in zijn buurt. De bloedvaten rond een tumor zijn zeer abnormaal: ze functioneren niet goed en hebben grillige vormen. Zo vormen ze ook de ideale weg voor kankercellen om te metastaseren, om uit te zaaien naar andere plekken in het lichaam.

“De bedoeling van ons kankeronderzoek is om dat proces van angiogenese rond kankers ofwel te stoppen, ofwel om de bloedvaten terug normaler te maken en zo het uitzaaien aan banden te leggen. Want het gros van de kankerpatiënten overlijdt door de gevolgen van metastase.”

Leverde uw kankeronderzoek intussen ook medicijnen op?

Carmeliet: “Therapieën zitten op dit moment in de testfase bij een biotechbedrijf, in ons geval was dat eerst ThromboGenics, gevolgd door Oncurious. De testen zijn veelbelovend. Zo bracht een fase 1-studie het effect van een antilichaam in kaart bij uitbehandelde patiëntjes met medulloblastoom, een zeldzame dodelijke hersentumor, die vooral bij kinderen voorkomt. De bedoeling was om te onderzoeken of dat antilichaam veilig is. Elf patiëntjes namen deel aan de test. Bij zeven kinderen stabiliseerde de ziekte; bij vier zelfs voor meer dan honderd dagen. Nog voor de studie begon, stelden oncologen van Harvard: ‘Als we bij één patiënt een klein effect bespeuren, is de test geslaagd.’ Die fase 1-studie was dus een groot succes, alleen moet ik erbij zeggen dat het leven van die kindjes er niet door gered is. Antilichamen verwijderen de kanker niet, maar stabiliseren wel de progressie. Het grote voordeel van antilichamentherapie is dat ze in tegenstelling tot radiotherapie veilig is. Want bij radiotherapie sterven de zenuwcellen af, waardoor het IQ van een patiëntje jaarlijks met 1 tot 10 procent afneemt. Dat is echt onaanvaardbaar en daarom is het belangrijk dat er iets veiligs in de plaats komt. We hopen nu dat er klinische studies in eerste lijn volgen, bij nog niet uitbehandelde patiëntjes.We willen het effect van het middel kennen wanneer we het in een vroeger stadium van de ziekte toedienen.”

U werd net door de Vlaamse regering geëerd. Tezelfdertijd mag u na uw 65^e hier niet blijven verder werken, terwijl u dat graag zou willen. Is dat niet wrang?

Carmeliet: “Dat zijn nu eenmaal de regels van de KU Leuven. Aan andere Belgische universiteiten gelden dan weer andere regels; zo kon Christine Van Broeckhoven na haar emeritaat aan de UAntwerpen wél een paar jaar langer blijven werken. Met een zogenaamde ‘speciale leeropdracht’ zou ik hier ook nog langer aan de slag kunnen blijven. Alleen mag ik dan niet langer mijn eigen labo runnen of budgetten beheren. Ik zou dan mentor van een jongere collega zijn, wat toch niet hetzelfde is als mijn huidige positie.”

Daarom bent u nu een nieuw labo aan het bouwen aan de universiteit van Aarhus in Denemarken?

Carmeliet: “In Denemarken is er geen leeftijdslimiet voor academici. De KU Leuven vindt mijn overstap geen probleem en hielp zelfs zoeken naar een nieuwe plek. Katie en Luc helpen ook bij de opstart in Aarhus.”

Luc Schoonjans: “De laboratoria in Aarhus en Leuven zijn exacte kopieën van elkaar, ‘twin labs’. In beide laboratoria wordt hetzelfde soort onderzoek verricht, waardoor ze van elkaars werk profiteren én sneller vooruitgang boeken.”

De KU Leuven wou geen precedent scheppen door Peter Carmeliet ook na zijn emeritaat in dienst te houden?

Carmeliet: “Nee, al was er nog een mogelijkheid om hier met een ERC-grant verder te werken.”

ERC-grants zijn omvangrijke beurzen die via jury’s door de Europese Onderzoeksraad toegekend worden aan ‘excellente onderzoeksprojecten door excellente wetenschappers’?

Carmeliet: “Precies. Van zodra je als wetenschapper een ERC-grant krijgt, is de instelling waarvoor je werkt, verplicht je aan boord te houden. Veronderstel dat ik als gepensioneerd wetenschapper nog een ERC-grant binnenhaal, dan wordt mijn lab in dit gebouw niet langer gefinancierd door de KU Leuven, maar integraal door die Europese beurs. Nu werken we onder de koepel van het Vlaams Instituut voor Biotechnologie. Net als veel andere labo’s aan alle Vlaamse universiteiten, krijgen ook wij jaarlijks een dotatie van dat VIB. Op mijn 65^e stopt die dotatie ook, al mag ik van het VIB wél blijven verderwerken, zelfs zonder ERC-grant. Enige voorwaarde: ik moet zelf voor het geld zorgen.”

Een topwetenschapper zoals u is dus continu bezig met zoektochten naar geld om zijn eigen onderzoek te financieren?

Carmeliet: “Dat is zo, al zorgt de jaarlijkse dotatie van het VIB nu tijdelijk voor wat financiële rust. Maar de drempel voor toetreding tot die instelling, ligt hoog.”

Verhuist u binnen drie jaar naar Denemarken?

Carmeliet: “Ik blijf hier wonen. Vlaanderen is nog zo slecht niet om te leven. (lacht) Het labo in Leuven verdwijnt vermoedelijk ook niet volledig.”

In uw labo voert u proeven op muizen uit. Dat is een noodzakelijk kwaad?

Carmeliet: “We ‘maken’ transgene muizen: we schakelen dan een bepaald gen uit of brengen er subtiele veranderingen in aan. Zo bootsen we na wat er bij kankerpatiënten gebeurt en onderzoeken we wat er misloopt. We willen dierproeven tot een minimum beperken en plegen daar regelmatig overleg met de universiteit en het VIB over. Soms is er geen alternatief mogelijk.”

Van Geyte: “Bij beursaanvragen moeten dierproeven altijd uitvoerig verantwoord worden, met een nauwgezette berekening en een ethische motivatie.”

Carmeliet: “Onze derde ‘advanced ERC-grant’ krijgen we nu voor een project waarbij we voor het eerst artificiële intelligentie (AI) bij ons onderzoek inzetten. Eén van de resultaten is dat we véél minder muizen zullen moeten gebruiken.”

Van Geyte: “Peter haalde de voorbije jaren drie ‘advanced ERC-grants’ binnen; dat is echt zéér uitzonderlijk. Want bij een derde ‘advanced ERC-grant’ moet de tienkoppige jury het er unaniem over eens zijn dat je die beurs verdient.”

Carmeliet: “Met onze derde ERC-grant hopen we het onderzoek naar zogenaamde ‘mystery genes’ nieuw leven in te blazen. In 2003 werd het menselijke genoom ontrafeld. Sindsdien weten we dat het uit 20.000 genen bestaat. Die eerste jaren werden veel genen nauwkeurig onderzocht, in de hoop dat er nieuwe functies aan het licht zouden komen zodat de geneeskunde stappen vooruit kon zetten. Na verloop van tijd verwaterde dat onderzoek.

“Van ongeveer 6000 genen, één derde, weten we nog steeds zo goed als niets. Ze worden zeer toepasselijk ‘mystery genes’ genoemd. Als we zo’n gen willen bestuderen, is er geen andere keuze dan een transgene muis maken waarin we dat gen kunnen de-activeren, de ‘knock-outmuis’. Bij kankerstudies duurt het maken van een knock-outmuis drie tot vijf jaar. Kostprijs: 50.000 euro. Omdat heel die voorbereiding duur, tijdrovend en te risicovol is, wordt er amper nog onderzoek naar mystery genes gevoerd.”

Zo blijft een potentiële goudmijn aan nieuwe therapieën en medicijnen onontgonnen?

Carmeliet: “Ja. Daarom gingen wij op zoek naar slimme hulpmiddelen om die genen sneller onder de loep te kunnen nemen. Ik kreeg het idee om met AI te werken, alleen wist ik niet hoe daaraan te beginnen. Een voormalig doctoraatsstudent toonde me de weg. We schakelden freelancers in die samen met ons een geschikte tool bouwden. Wij gebruiken nu ‘machine learning’ om de functie van de mystery genes te voorspellen. Daar komt bij dat we een nieuwe technologie ontwikkelden die het mogelijk maakt om in enkele dagen tijd voor een paar honderd euro een knock-outmuis te maken.

“Een ernstig probleem met het huidig medisch onderzoek is dat er een groot zwart gat is, de zogenaamde ‘valley of death’. De samenleving investeert handenvol geld in academisch onderzoek, waarvan de resultaten gepubliceerd worden in uitstekende wetenschappelijke tijdschriften. Vervolgens gebeurt daar vaak zeer weinig mee. De farma-industrie vindt het te riskant om er dan al in te investeren: ‘Toon eerst maar eens aan dat je met een antilichaam hetzelfde effect hebt bij een proefdier als bij een knock-outmuis. Publiceer daarover; dan praten we verder.’ Dat is problematisch, want wetenschappelijke onderzoekers moeten de resultaten van zelf gefancierd onderzoek omwille van intellectuele eigendomsredenen soms even geheimhouden en kunnen dan gewoonweg níet publiceren. Zo kwijnt er in die valley of death veel beloftevol onderzoek weg.”

Het klopt dus dat ‘Big Pharma’ te veel macht heeft?

Carmeliet: “Ze heeft geen macht over ons.”

Maar als zij niet geïnteresseerd is, gebeurt er zo goed als niets?

Carmeliet: “Als Big Pharma niet overtuigd is van wat er aan onderzoeksmateriaal op tafel ligt, investeert ze geen 100 miljoen euro in een nieuw te ontwikkelen product. Ik kan ook best begrijpen dat farmabedrijven sommige risico’s niet durven nemen, hoor. Het VIB probeert die ‘valley of death’ gedeeltelijk te overbruggen met haar Discovery Sciences Team. Al is dat een druppel op een gloeiende plaat. Geen enkele academische instelling heeft daar voldoende middelen voor. Eigenlijk zou daar een maatschappelijk debat over gevoerd moeten worden: is het nog verantwoord dat de samenleving zoveel geld in wetenschappelijk onderzoek investeert als amper 1 procent een geneesmiddel oplevert? De balans zou meer in evenwicht moeten komen, zodat de ‘valley of death’ overbrugd raakt én er meer medicijnen worden ontwikkeld.”

Levert uw AI-project resultaten op?

Carmeliet: “Dankzij die AI konden we in minder dan één jaar 30 mystery genes onderzoeken. Een groot deel lijkt positieve resultaten op te leveren voor remmen van tumorgroei, wat voor ons heel interessant is.”

Schoonjans: “In de dertig jaar ervoor onderzochten we in totaal ongeveer 20 genen. Dankzij ons nieuwe machine learning-programma komen we meteen in een sterke stroomversnelling terecht.”

Van Geyte: “Eén vinding is zo interessant dat het VIB bekijkt om ze te patenteren.”

Carmeliet: “In ons nieuwe project zit dus zeer veel muziek.”

Bio

• Geboren op 8 december 1959 in Leuven
• hoogleraar geneeskunde (KU Leuven)
• hoofd van het Laboratory of Angiogenesis and Vascular Metabolism (VIB/KU Leuven)
• verricht baanbrekend onderzoek naar bloedvatvorming
• voor zijn onderzoekswerk onderscheiden met prestigieuze prijzen zoals de Francquiprijs (2002), Inbev-Baillet Latour Gezondheidsprijs (2005), Ernst Jung-Preis für Medizin (2010), FWO-Excellentieprijs (2010), Heinekenprijs voor geneeskunde (2018)
• kreeg in 2015 de titel van baron
• werd op 10 juni 2022 officieel geïnstalleerd als lid van de AAAS
• kreeg op 11 juli het Ereteken van de Vlaamse Gemeenschap

© Jan Stevens